Avec l’un de ses dirigeants directement impliqué dans le déclenchement de la guerre, Serrenno ne pouvait bien sûr pas rester neutre. La planète rejoignit donc la
Confédération des Systèmes Indépendants, d’autant que le comte
Dooku dirigea et planifia une partie de la campagne dans son palais familial. Ce fut également là que Dooku reçut l’ordre de son maître,
Dark Sidious, d’éliminer sa propre apprentie
Asajj Ventress, dont la puissance ne cessait de croître. Le serrenien recontacta ensuite son maître depuis sa salle d’audience pour l’informer qu’il avait obéit, ignorant que Ventress avait survécu. Blessée et furieuse après cette trahison, la jeune guerrière se réfugia parmi les siennes sur
Dathomir, pour préparer sa vengeance. Elle ne tarda d’ailleurs pas à revenir sur
Serenno, en compagnie de deux
Sœurs de la Nuit. Dissimulé parmi les ombres grâce à la magie de Mère
Talzin, le trio infiltra le palais de Dooku, pour tenter de le tuer. Utilisant des sabres laser, pour se faire passer pour des Jedi, les Sœurs de la Nuit attaquèrent par surprise le chef des séparatistes dans sa chambre. Après un féroce combat qui se poursuivit jusque dans sa salle d’audience, Dooku se retrouva finalement désarmé contre son propre bureau. Mais le Sith avait de la ressource, et grâce à des éclairs de Force projeta ses agresseurs par la fenêtre. Mais Talzin avait prévu l’éventualité d’un échec, et appela le comte pour lui proposer un nouvel apprenti dans sa lutte contre les Jedi. Après avoir conclu un accord avec Dooku, elle se rendit sur Serenno avec
Savage Opress, dont la puissance impressionna le maître des lieux.
Ce fut tout naturellement dans son palais qu’il entraina son nouveau disciple, lui apprenant à manier le double sabre, et à utiliser la puissance de sa haine pour faire léviter les lourds obélisques qui décoraient le chemin menant vers l’entrée. Opress n’était pourtant qu’un nouveau moyen de tenter de vaincre Dooku, et se retourna contre son maître, aidé par Asajj Ventress. Leurs talents ne leur permirent pourtant pas d’en finir avec leur adversaire, et ils durent fuir chacun de leur côté pour éviter sa colère. Ne pouvant laisser un tel acte impuni, Dooku rassembla une importante armée sur Serenno, et l’envoya sur Dathomir pour éliminer les Sœurs de la Nuit, avec à sa tête le général
Grievous. Alors que les combats sur la planète gagnaient en férocité, Talzin utilisa une mèche de cheveux du Sith pour lancer un puissant sortilège. Réveillé en sursaut dans sa chambre, Dooku fut bientôt la proie d’atroces douleurs magiques, en dépit de la grande distance existant entre Dathomir et Serenno. Talzin exigea que le comte rappelle son armée, mais celui-ci refusa et envoya Grievous tuer Talzin, mettant fin au sort. Une fois cette menace écartée, Dooku continua de diriger les armées droïdes depuis Serenno.
En 20 avant la bataille de Yavin, il convoqua sur Serenno une dizaine des meilleurs chasseurs de primes de la galaxie, pour les soumettre à un test particulier. En collaboration avec
Moralo Eval, le maître des lieux fit construire devant son palais un gigantesque cube constitué de multiples cubes plus petits. Connu sous le nom de 'La Boîte', cette épreuve devait lui permettre de sélectionner les meilleurs chasseurs de primes, pour tenter d'enlever le chancelier Palpatine sur
Naboo. après avoir obtenu les cinq meilleurs survivants, il plaça le groupe sous les ordres de Cade Bane et l'accompagna sur Naboo. L'opération tourna au fiasco, et Dooku évita de peu d'être capturé par
Anakin Skywalker et
Obi-Wan Kenobi.
Revenu sur Serenno, il ne tarda toutefois pas à être contacté par Sidious, après qu’un soldat clone obéissant aux ordres implantés dans son cerveau ait abattu une Jedi en mission. Craignant que son plan ne soit découvert, Sidious ordonna donc à Dooku de tout faire pour récupérer ce clone, que les Jedi avaient envoyé en évaluation sur
Kamino, afin de protéger le secret. Durant les quelques mois qui précédèrent la fin du conflit, Dooku ne quitta que peu son palais de Serenno, jusqu’à l’assaut ultime lancé sur
Coruscant et au cours duquel il trouva la mort.